Les effets du NMDAR co

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13383 (2023) Citer cet article

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Le récepteur du glutamate de type N-méthyl-d-aspartate (NMDAR) est un détecteur de coïncidence moléculaire qui convertit les modèles corrélés d'activité neuronale en signaux pour le raffinement structurel et fonctionnel des circuits en développement dans le cerveau. La d-sérine est un co-agoniste endogène du NMDAR. Nous avons étudié les effets d'une puissante augmentation des courants médiés par le NMDAR par l'administration chronique de niveaux saturants de d-sérine sur le circuit rétinotectal en développement de Xenopus. L'exposition chronique à la d-sérine, co-agoniste du NMDAR, a entraîné des modifications structurelles et fonctionnelles du tectum optique. Dans les neurones tectales immatures, l'administration de d-sérine a conduit à des arbres dendritiques tectales plus compacts et moins dynamiques, ainsi qu'à une densité synapse accrue. L'imagerie calcique visant à examiner la rétinotopie des neurones tectumaux a révélé que les animaux élevés dans la d-sérine avaient des champs récepteurs visuels plus compacts. Ces résultats donnent un aperçu de la façon dont la disponibilité de co-agonistes endogènes du NMDAR comme la d-sérine au niveau des synapses glutamatergiques peut réguler le raffinement des circuits dans le cerveau en développement.

Au cours du développement des circuits fonctionnels, les processus neuronaux élaborent et établissent des cartes topographiques grossières, puis subissent un affinement synaptique et structurel pour permettre une connectivité précise1. Le récepteur du glutamate de type N-méthyl-d-aspartate (NMDAR) semble jouer un rôle conservé au cours de l'évolution dans la sélection des intrants à affiner en fonction de l'activité2. Bien que les NMDAR soient hétérogènes dans leur composition, ils nécessitent classiquement la liaison simultanée du ligand du glutamate et d'un co-agoniste, soit la glycine ou la d-sérine, ainsi qu'une dépolarisation suffisante pour soulager le blocage par le magnésium des pores du canal ionique. Les exigences simultanées de liaison au ligand et de dépolarisation membranaire pour la conductance des canaux rendent les NMDAR idéaux pour la détection de la corrélation temporelle des entrées convergentes6.

Ceci suggère un modèle dans lequel l'activation du NMDAR peut convertir l'activité neuronale structurée en cascades de signalisation qui dirigent le raffinement des cartes topographiques. Il a été démontré que l'activité corrélée médie le renforcement synaptique et favorise la stabilisation de l'arbre axonal, prolongeant la durée de vie des branches et supprimant la dynamique des branches7,8,9. À l’inverse, une activité non corrélée favorise la déstabilisation des branches axonales, notamment une augmentation, une perte et un allongement de branches10. Dans un certain nombre de modèles, la perte de la fonction NMDAR perturbe la croissance de l'arbre et la dynamique des axones et des dendrites, conduisant à une désorganisation des projections afférentes lors du développement de cartes topographiques11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20,21,22.

La d-sérine se trouve de manière endogène dans le cerveau dans une distribution similaire à celle des NMDAR23,24 et améliore la transmission synaptique dépendante du NMDAR25,26,27. La d-sérine a été impliquée dans la potentialisation à long terme de l'hippocampe27,28,29,30 et dans la dépression31,32,33, ainsi que dans certains aspects de l'apprentissage et de la mémoire34,35. Dans le système nerveux, la question de savoir si les gliales ou les neurones sont la principale source de libération de d-sérine reste controversée36,37,38 et dépend probablement de la région cérébrale, du stade de développement et de la présence d'une pathologie39,40.

Le rôle des NMDAR dans la plasticité développementale a été largement caractérisé par des manipulations de perte de fonction1,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. ,41,42, qui peuvent manquer de spécificité s'ils perturbent l'activité normale du réseau en réduisant l'excitation neuronale globale. En revanche, l’administration de d-sérine offre une manipulation pharmacologique qui améliore les courants NMDAR existants tout en préservant l’exigence de libération de glutamate43. Par conséquent, nous avons utilisé l’administration de d-sérine comme manipulation de gain de fonction pour étudier les effets de l’amélioration du signal spécifique au NMDAR sur le développement des circuits.

Dans des conditions physiologiques, la fonction NMDAR est modulée par la disponibilité du co-agoniste 43,44. Le blocage pharmacologique du site de liaison du co-agoniste entraîne une perte totale de la conductance du NMDAR, limitant la valeur de telles expériences pour comprendre les contributions de la d-sérine endogène au développement du circuit. L'exposition chronique à des quantités saturantes de d-sérine contourne la régulation endogène de la disponibilité des co-agonistes. Nous avons précédemment démontré que l'administration exogène de D-sérine favorise la maturation fonctionnelle des synapses glutamatergiques via le trafic du récepteur du glutamate de type acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et stabilise la structure de l'arbre axonal chez le têtard de Xenopus. système visuel43. Cependant, cette étude n'a pas abordé les effets de l'élevage de d-sérine au cours du développement sur le remodelage dendritique post-synaptique, la synaptogenèse et le réglage fin des réponses visuelles. Ici, nous utilisons l’administration chronique et saturante de D-sérine pour examiner la structure et la fonction des neurones postsynaptiques du tectum optique. Nous avons constaté que l'administration de D-sérine conduisait à une morphologie dendritique plus compacte et plus stable, en particulier dans les neurones tectaux immatures, à une densité synapse accrue et à des champs de réception visuels plus nets dans le tectum optique.